Anticuerpos antirreceptores autonómicos, alteraciones de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y arritmias en sujetos con enfermedad de Chagas / Anti-autonomic receptor antibodies, heart rate variability and arrhythmias in patients with Chagas disease

Objetivos: Estudiar la asociación entre enfermedad de Chagas (con cardiopatía o no) y la presencia de anticuerpos antirreceptores autonómicos (IgG anti-RA), de variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y de arritmias ventriculares graves (AV). Material y métodos: La muestra comprende 107 individuos; de ellos, 47 pacientes chagásicos en período indeterminado, 35 con cardiopatía del grupo A (clasificación del Consejo de Enfermedad de Chagas y Miocardiopatías Infecciosas Dr. Salvador Mazza) y 25 controles no chagásicos. La infección se detectó con tres reacciones serológicas positivas, la presencia de IgG anti-RA se determinó con el método ELISA y las alteraciones de la VFC y las arritmias con Holter de 24 horas. Estadística: chi cuadrado, con relación de Spearman, regresión logística múltiple (máxima verosimilitud; cuasi-Newton). Resultados: La presencia de IgG anti-RA fue más frecuente en los pacientes chagásicos con cardiopatía del grupo A (80,0 por ciento) que en los chagásicos en período indeterminado (59,5 por ciento) y en los controles normales (8,0 por ciento; p< 0,001). Asimismo, la presencia de AV fue más frecuente en cardiópatas del grupo A (34,3 por ciento versus 6,4 por ciento y 4,0 por ciento, respectivamente; p< 0,001); se hallaron alteraciones de la VFC en el 28,6 por ciento de los cardiópatas del grupo A, en el 25,5 por ciento de los chagásicos en período indeterminado y en el 4,0 por ciento de los controles (p= 0,04). En la correlación de Spearman, la presencia de arritmias se asoció con IgG anti-RA en forma limítrofe (rS= 0,17; p= 0,07). En el análisis multivariado la presencia de IgG anti-RA se asoció significativamente con el estadio de la enfermedad de Chagas; no se verificó asociación con la VFC ni con AV. Conclusiones: la presencia de IgG anti-RA de alteraciones de la VFC fue más frecuente en chagásicos con cardiopatía o no. Las AV, en cambio, se verificaron especialmente en cardiópatas. La asociación entre IgG anti-RA y cardiopatía resultó significativa; la relación de IgG anti-RA y alteraciones del ritmo o VFC deberá explorarse con estudios de mayor potencia

Anticuerpos antimuscarínicos en pacientes esquizofrénicos / Anti-muscarinic antibodies in schizophrenic patients

La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica que cursa con múltiples síntomas y signos del área del pensamiento, percepción, emoción, movimientos y conducta. Su etiología está aún en discusión, existiendo hipótesis genéticas, neuroanatómicas, neuroquímicas e inmunológicas. En este trabajo estudiamos la interacción del sistema nervioso autónomo colinérgico y del sistema inmune como base biológica de algunos de los síntomas negativos de esta enfermedad. Tres ítems merecen subrayarse:a)la presencia de anticuerpos en el suero de los pacientes capaces de interactuar con la membrana de corteza frontal; b) dichos anticuerpos son capaces, además, de interactuar con los receptores muscarínicos (mACH) del subtipo M1; c) posible correlación entre los eventos biológicos y el déficit cognitivo de estos pacientes. Concluímos que la presencia de anticuerpos dirigidos contra los receptores mACh del subtipo M1 de la corteza frontal en los pacientes esquizofrénicos, podría ser un marcador biológico del déficit atencional de esta enfermedad

Partcipación del sistema colinérgico en los mecanismos neuroinmunes de un modelo animal de depresión reactiva / Participation of the cholinergic system in the neuro immune mechanisms underlined in an animal model of reactive depression

En un modelo animal de depresión reactiva se estudiaron los mecanismos neurobiológicos implicados, relacionados con la actividad muscarínica colinérgica a nivel cerebral y de células inmuno competentes. Comprobamos una hipersensibilidad colinérgica a nivel central, tal como fuera descripta en la depresión genética. A nivel linfocitario las células B presentaron una expresión atípica de receptores colinérgicos. En los linfocitos T, en cambio, encontramos un aumento de receptores. La hiperactividad de células B fue acompañada por la aparición tardía de anticuerpos séricos anti-M1. El papel fisiopatológico de dichos anticuerpos queda por dilucidar

Overview of molecular mechanisms in chagasic cardioneuromyopathy and achalasia

Evidence accumulated by our investigations over the years give adequate proof for the existence of circulating antibodies in Chagas disease which bind to beta adrenergic and muscarinc cholinergic receptor of myocardium. The interaction of agonist-like antibodies with neurotransmitter receptors, triggers in the cells intracellular signal transductions that alter the physiological behaviour of the target organs. These events convert the normal cells into pathologically active cells. The interaction of antibodies with heart beta adrenergic and cholinergic receptors triggers physiologic, morphologic, enzymatic and molecular alterations, leading to tissue damage. The analysis of the prevalence and distribution of these antibodies reveals a strong association with cardiac and esophageal autonomic dysfunction in seropositive patients in comparison with those without alteration of the heart and esophagus autonomic disorders: therefore, the presence of these antibodies may partially explain the cardiomyoneurophathy and achalasia of Chagas disease, in which the sympathetic and parasympathetic systems are affected. The deposit of autoantibodies behaving like an agonist on neurotransmitter receptors, induceds desensitization and/or down regulation of the receptors. This is turn, could lead to a progressive blockade of neurotransmitter receptors, with sympathetic and parasympathetic dennervation, a phenomenon that has been described during the course of Chagas cardioneuropathy and achalasia. The clinical relevance of these findings is the demonstration, using biomolecules, of a strong association between the existence of circulating autoantibodies against peptides corresponding to the second extracellular loop of the human heart beta, adrenoceptor and M2 cholinoceptor in chagasic patients, and the presence of dysautonomic symptoms, making these autoantibodies a proper early marker of heart and digestive autonomic dysfunction.

Trypanosoma cruzi antigens down-regulate T lymphocyte proliferation by muscarinic cholinergic receptor-dependent release of PGE2

Here we demonstrate that T. cruzi antigen molecule SAPA (shed acute phase antigen) with neuraminidase-trans sialidase activity triggers down-regulation of T lymphocyte proliferation by interacting with T lymphocyte muscarinic acetylcholine receptors (mAChR). SAPA attachment to mAChR from Lyt 2.2+ T cells resulted in synthesis of cyclic GMP (cGMP) and secretion of PGE2, an immunoregulator effector substance. These T suppressor cell signals were blunted by atropine and by indomethacin. Cell sorter analysis showed that the interaction of SAPA with purified T cells, affected the ratio of L3T4+/Lyt 2.2+ T cells increasing the percentage of Lyt 2.2+ T cells, effect that was inhibited by the mAChR antagonist, atropine. The interaction between SAPA and mAChR from Lyt 2.2+ T cells may result, therefore, in the down-regulation of the host immune response as consequence of T suppressor/cytotoxic cells activation and PGE2 release as they were observed. These results support the theory of an immunosuppressive state that contribute to the chronic course of Chagas'disease.

Interaccion de autoanticuerpos chagasicos con el tercer dominio extracelular del receptor muscarinico cardiaco humano: implicancias funcionales y patologicas / Interaction of chagasic autoantibodies with the third extracellular domain of the human heart muscarinic receptor: functional and pathological implications

Este trabajo demuestra, en pacientes chagásicos, la presencia de auto-anticuerpos circulantes reactivos contra el tercer dominio extracelular del receptor muscarínico M2, humano utilizando un péptido sintético correspondiente a la secuencia 169-192 del receptor, mediante técnicas de ELISA e immunoblotting. Anticuerpos anti-péptido purificados por inmunoafinidad revelaron actividad muscarínica cardíaca, ya que deprimieron la contractilidad, inhibieron la producción de AMPc e incrementaron los niveles de GMPc; estos efectos fueron bloqueados específicamente por el péptido sintético y por atropina. Comprobamos una fuerte asociación entre presencia de autoanticuerpos anti-péptido M2 y manifestaciones de disautonomia en los pacientes, sugiriendo su posible utilidad como marcadores tempranos de disautonomia.

"In vivo" and "in vitro" antitumoral action of Larrea divaricata cav

We previously reported that aqueous extract of Larrea divaricata Cav had an antiproliferative activity upon tumoral lymphoid cells (BW 5147), without affecting normal immunity. To determine the probable mechanism of the inhibitory action of the extract upon cell growth, the participation of intracellular signals involved in the inhibition of cell proliferation, namely the activation of adenylate cyclase system was studied. The production of cyclic 3', 5 adenosine monophosphate (cAMP) in presence and absence of extract was analized. The extract increased the cAMP levels, but neither the cAMP production nor the inhibitory effect of the extract on proliferation were blocked by a beta adrenergic receptor antagonist (propranolol) or by histaminergic receptor antagonistis (cimetidine and mepyramine). So, we concluted that the antiproliferative activity of the extract of BW 5147 cells would be mediated by an increase in cAMP intracellular levels no related to the activation of the membrane receptors here studied. In parallel, the extract was administered to a pregnant rat with a spontaneous mammarian carcinoma and "in vivo"antitumoral activity was found.

Opposite effects of interleukin-2 (IL-2) and interferon gamma (IFN gamma) on Rat atria contractility

Recientemente demostramos que la interleuqina 2(IL-2) es capaz de incrementar la tensión contráctil de aurículas de rata aisladas a través de la activación de las fosfolipasas y de la proteína quinasa C. Los resultados de este estudio confirman la participación de las proteínaquinasa C y no de las proteínas quinasas Ca++-calmodulina dependietes. Un activador directo de la proteína quinasa C, el promotor del crecimiento tumoral 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA), tiene efectos similares a los de IL-2 sobre la contractilidad. La preincubación del tejido com PMA suprime el efecto de la IL-2, sugiriendo que las quinasas activadas por PMA e IL-2 compartem substratos comunes. Este efecto estimulante de IL-2 comparten substratos comunes. Este efecto estimulante de IL-2 sobre la contractilidad se opone al efecto colinomimético inhibitório del interferón ç(FNç). La preincubación de las aurículas con IL-2 o PMA suprime la respuesta al IFNç y viceversa. Aparentemente, la acción inhibitória de IL-2 sobre IFNç es el resultado de su interferencia con la activación de la vía colinérgica muscarínica, pues IL-2 desplaza hacia la derecha la curva dosis-respuesta de las auríchlas frente al carbachol. La proteína quinasa C es también necesaria para que ocurra la interferencia IL-2-IFNç. Los resultados de este estudio sugieren que, durante un proceso inflamatório en el corazón, el balance local de ambas linfoquinas puede determinar en la respuesta del tejido hacia agonistas propios del sistema nervioso autónomo y hacia las citoquinas que imitan los efectos de dichos neurotransmisores

Experimental autoimmune myocarditis: a suitable model to study neuroimmune crosstalk

This review regards the main functional characteristics of hearts subjected to an autoimmune response focusinf especially on the role of T lymphocytes and autoantibodies in the development of cardiac dysfunction. Evidence of a strong association in the onset and time-course of immune response and cardiac dysfunction is presented and the results are viewed comparatively with myocarditis models induced by heart, parasite or virus inoculation. Cardiac damage is evaluated regarding various aspects, namely histologic, immunologic, biochemical, pharmacologic, physiologic. Finally, the model, for its characteristics of resulting from an autoimmune response against the heart with functional consequences, has proved its usefulness to study neuroimmune interaction, mainly the immune to nervous direction, as autoantibodies and T cell-derived factors have a role in cardiac failure.

Participation of autonomic nervous system in the pathogenesis of Chagas disease

Evidences accumulated over the last decade give adequate proof for the existence of circulating antibodies in Chagas disease which binds to ß adrenergic and muscarinic cholinergic receptor of lymphocytes and myocardium. The interaction of the antibodies with lymphocytes and cardiac neurotransmitter receptors behaving as an agonist, triggers in the cells intracellular signal transductions that alter the physiological behaviour of this cells. These events converted the cells in pathologically active cells. Thus, antibodies activating ß adrenergic receptors of T helper (Th) lymphocytes increase cAMP and releases PGE2 by T suppressor/cytotoxic (Ts/c) cell, inducing in this way, immunosuppression by simultaneous inhibition of Th and stimulation of Ts/c cell function. All these antibodies actions were mimetized by parasite's membranes. On the other hand, the interaction of antibodies against heart ß adrenergic and cholinergic receptors trigger physiologic, morphologic, enzymatic and molecular alterations, that leading to cardiac damage. The analysis of the prevalence and distribution of these antibodies shows a strong association with seropositive asymptomatic patients with autonomic dysfunction in comparison with those asymptomatic without alteration of the heart autonomic disorders: pointing to that the presence of these antibodies may partially explain the cardiomyoneuropathy of Chagas disease, in which the sympathetic and parasympathetic systems are affected. The deoposit of autoantibodies on the myocardial neurotransmitter receptors, behaving like an agonist, could induced desensitization and/or down regulation of the receptors. This in turn, could led to a progressive blockade of myocardium neurotransmitter receptors, with sympathetic and parasympathetic dennervation, a phenomenon that has been described in the course of Chagas cardioneuropathy

Efecto de linfocitos activados sobre la contractilidad cardiaca / The effect of activated lymphocytes on cardiac contractility

En esta serie de estudios se analizó la interacción del miocardio auricular aislado con linfocitos humanos normales estimulados con fitohemaglutinina o con los productos solubles liberados al sobrenadante. Los resultados indican que los linfocitos activados, de fenotipo CD4, inducen efectos inotrópicos positivos sobre la aurícula aislada de rata. Esta acción está vinculada a etapas de la estimulación linfocitaria que preceden la división blástica. El efecto estimulante de los linfocitos activados sería mediado por factores solubles liberados al sobrenadante. Entre ellos, la interleuquina-2 (IL-2) tendría fundamental importancia, ya que es posible disminuir la actividad biológica con anticuerpo monoclonal anti-IL-2 o por pre-incubación de las aurículas con anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-2 (anti-Tac): A concentraciones altas (10 unidades/ml), la IL-2 actúa por sí misma, pero en dosis menores requiere cofactores sinérgicos como el ácido araquidónico (AA) o el ionóforo de Ca A23187. Mediante estudios realizados con inhibidores, se demuestra que la IL-2 dispara la activación del ciclo de los fosfoinosítidos en el corazón a través de la fosfolipasa C. Luego, la proteína que los infiltrados linfocitarios presentes en cardiomiopatías inflamatorias podrían provocar cambios similares en la contractilidad. Por otra parte, hay que tener en cuenta que estos trastornos pueden ocurrir en el tratamiento masivo con IL-2

Interacción de anticuerpos con receptores cardiacos para neurotransmisores / Interaction of antibodies with cardiac receptors for neurotransmitters

En este trabajo se demuestra que los anticuerpos dirigidos contra los receptores a neurotransmisores cardíacos son capaces de alterar la fisiología, farmacología y bioquímica del órgano adrenérgicos cardíacos y modular la actividad cardíaca. Estos anticuerpos simulan la actividad de un agonista beta adrenérgico parcial, puesto que incrementan la contractilidad cardíaca, pero disminuyen la reactividad del agonista beta adrenérgico exógeno. La IgG chagásica inhibe la unión del radioligando específico de los receptores beta adrenérgicos en membranas cardíacas purificadas. De la interacción del anticuerpo con los receptores beta adrenérgicos, se producen señales intracelulares que se traducen por un incremento en la actividad de adenilatociclasa, una estimulación de la Ca++-ATPasa e inhibición de la Na+ + K+-ATPAsa. La disminución de estas enzimas involucra modificaciones del equilibrio termodinámico celular, que llevan a alteraciones morfológicas y funcionales del tejido, lo que permite atribuir al anticuerpo un probable rol patogénico en la miocardiopatía chagásica. Otros anticuerpos dirigidos contra antígenos carditis autoinmune, también son capaces de unirse al receptor beta adrenérgico cardíaco acoplado a la adenilatociclasa y alterar así la función del órgano blanco. La detección de anticuerpos dirigidos contra receptores a neurotransmisores podría servir de marcador biológico durante las etapas tempranas del desarrollo de enfermedades autoinmunes